從ADHD藥物戒斷
2016年12月19日

編者按：我們知道我們對戒斷文獻的評論尚不完整，因此我們敦促讀者幫助我們補充這些戒斷評論。請將與興奮劑戒斷文獻相關的研究引用發送至rwhitaker@madinamerica.com。

引言
關於從興奮劑藥物戒斷的研究大多集中在這些藥物的娛樂性使用或濫用的戒斷效應，而不是專門模擬經歷ADHD治療後停止使用這些藥物的過程。這一點在動物研究和人類研究中都是如此。然而，這些研究文獻提供了關於興奮劑如何改變大腦、這些腦部變化可能帶來的持久行為影響以及戒斷症狀的見解。

作用機制與藥物誘發的補償性反應
興奮劑和非興奮劑都被用來治療ADHD。興奮劑是最常被開處方的，分為兩類：安非他命類和甲基苯丙胺類。安非他命類藥物包括混合安非他命鹽（Adderall）、右旋安非他命（Dexedrine）和利斯德安非他命（Vyanse）。安非他命通過增加神經元釋放去甲腎上腺素、血清素和多巴胺到突觸間隙（即神經元之間的微小間隙），從而增加這些神經遞質在大腦中的含量。

甲基苯丙胺類興奮劑包括Ritalin、Concerta和Daytrana，以及右甲基苯丙胺（Focalin）。甲基苯丙胺通過阻止多巴胺和去甲腎上腺素從突觸間隙回收，增加它們的活性。這些神經遞質因此比正常情況下在突觸間隙中停留的時間更長。

此外，還有兩類非興奮劑用於治療ADHD。Atomoxetine（Strattera）通過抑制去甲腎上腺素的回收來增加大腦中去甲腎上腺素的活性。第二類非興奮劑是α-腎上腺素能藥物，如胍法辛（Intuniv）和可樂定（Kapvay）。這些α-腎上腺素能藥物模仿腎上腺素和去甲腎上腺素，刺激與這些神經遞質相同的受體。

由於這些藥物增加了多巴胺和去甲腎上腺素的活性，它們會在大腦中引發補償性反應，這些反應以某種方式改變了這些活動。這些補償性改變可能包括多巴胺和去甲腎上腺素受體密度的改變；突觸前神經元中這些分子的生成和釋放減少；以及參與神經遞質從突觸間隙回收的轉運蛋白密度的變化。

動物研究
關於興奮劑藥物戒斷效應的動物研究非常豐富，主要以大鼠研究的形式進行。許多這些研究集中於青春期用藥對後期藥物濫用的影響，結果相互矛盾。然而，總體而言，興奮劑藥物戒斷的動物研究強烈暗示，藥物暴露會導致一系列短期和長期的行為效應及大腦變化。

ADHD藥物戒斷後的大腦變化模型

1.Barr JL, Renner KJ, Forster GL. 長期使用安非他命後的戒斷產生持久的焦慮樣行為，但在成年大鼠齒狀回中單胺類和神經再生的減少是暫時的。Neuropharmacology. 2010;59(6):395-405. PubMed連結
在這項研究中，研究人員讓成年雄性大鼠接觸安非他命兩週，並監測它們四週的戒斷期。結果顯示，大鼠在戒斷期間表現出更強的焦慮行為。大鼠的皮質酮水平沒有變化，但大腦齒狀回中的去甲腎上腺素和血清素水平在治療結束後立即下降，顯示出神經再生（即新神經元生長）的減少，但在研究結束時，這些水平並沒有保持在低點。

2.Sadasivan S, Pond BB, Pani AK, Qu C, Jiao Y, Smeyne RJ. 甲基苯丙胺暴露導致小鼠基底神經節中多巴胺神經元的喪失和小膠質細胞的活化。PLoS One. 2012;7(3). PubMed連結
研究人員在與人類青春期和青年期相當的發育期間，對大鼠以兩種劑量的甲基苯丙胺進行了90天的給藥，並在戒斷七天後研究其對大腦的影響。研究發現，在較低劑量的甲基苯丙胺下，紋狀體中的多巴胺水平增加，但較高劑量則沒有這種現象。作者得出結論，長期的治療劑量的甲基苯丙胺可能對大腦產生長期的退化影響。

3.Somkuwar SS, Kantak KM, Dwoskin LP. 青春期使用甲基苯丙胺治療對注意力缺陷多動障礙大鼠模型中額眶皮質去甲腎上腺素轉運蛋白功能的影響。《神經科學方法學雜誌》。2015;252:55-63. PubMed連結
研究人員讓大鼠從早期到晚期青春期口服甲基苯丙胺，然後停止用藥。研究發現，在治療期間，接觸到甲基苯丙胺的大鼠去甲腎上腺素回收率低於正常水平，並認為這是通過治療實現的去甲腎上腺素轉運蛋白的正常化。停止用藥三至五週後，去甲腎上腺素轉運蛋白功能仍保持在這較低的水平，研究人員得出結論，這表明即使在停止用藥後，治療效果仍然持續。

ADHD藥物治療和戒斷對後期藥物使用的影響

4.Brandon CL, Marinelli M, Baker LK, White FJ. 青春期甲基苯丙胺治療後對可卡因的反應性增強及易感性增加。《神經精神藥理學》。2001;25(5):651-61. PubMed連結
研究人員讓大鼠在青春期接觸甲基苯丙胺，戒斷後研究它們在成年期對可卡因的行為反應。研究結果顯示，接觸低劑量甲基苯丙胺的大鼠進行了更多的可卡因自我給藥行為，而中等劑量則沒有這種現象。研究人員得出結論，早期接觸低劑量甲基苯丙胺可能會增加對低劑量可卡因的易感性，進而增加成年後使用可卡因的風險。

5.Andersen SL, Arvanitogiannis A, Pliakas AM, LeBlanc C, Carlezon WA. 在發育期間接觸甲基苯丙胺的大鼠對可卡因反應的變化。《自然神經科學》。2002;5(1):13-4. PubMed連結
研究人員讓青春期前的大鼠接觸甲基苯丙胺，然後停止用藥，以研究其對大鼠成年後對可卡因反應的影響。他們發現，大鼠對可卡因的獎勵效應反應減弱，並得出結論，青春期前接觸甲基苯丙胺可能會導致多巴胺功能的持久改變。研究人員還研究了成年期接觸甲基苯丙胺的大鼠，並得出結論，藥物對大腦的影響取決於大鼠接觸藥物時的發育階段。

6.Carlezon WA, Mague SD, Andersen SL. 早期接觸甲基苯丙胺對大鼠的持久行為影響。《生物精神病學》。2003;54(12):1330-7. PubMed連結
在這項研究中，研究人員檢查了青春期前接觸甲基苯丙胺或可卡因如何影響成年大鼠的行為。研究結果顯示，青春期前接觸甲基苯丙胺會導致成年後行為改變，包括對可卡因獎勵效應的反應減弱，以及出現類似抑鬱的症狀。

7.Mague SD, Andersen SL, Carlezon WA. 早期發育期間接觸甲基苯丙胺降低了可卡因誘導的大腦刺激獎勵增強效應。《生物精神病學》。2005;57(2):120-5. PubMed連結
研究人員讓青春期前的大鼠接觸甲基苯丙胺，然後停止用藥，研究可卡因對大腦獎勵系統的模擬影響。作者發現，早期接觸甲基苯丙胺導致可卡因對獎勵系統的作用減弱，這表明多巴胺系統的功能異常。

8.Augustyniak PN, Kourrich S, Rezazadeh SM, Stewart J, Arvanitogiannis A. 早期接觸甲基苯丙胺後可卡因在注意力缺陷多動障礙動物模型中的不同行為和神經化學效應。《行為大腦研究》。2006;167(2):379-82. PubMed連結
研究人員讓青春期大鼠接觸甲基苯丙胺，然後停止用藥，研究其對成年期可卡因使用和多巴胺水平的影響。研究結果表明，接觸甲基苯丙胺降低了大鼠成年後對可卡因的敏感性，但並未改變中腦邊緣多巴胺系統的功能。

9.Gill KE, Pierre PJ, Daunais J, Bennett AJ, Martelle S, Gage HD, Swanson JM, Nader MA, Porrino LJ. 長期使用緩釋甲基苯丙胺不會改變多巴胺系統或增加對可卡因自我給藥的易感性：一項在非人靈長類動物中的研究。《神經精神藥理學》。2012;37(12):2555-65. PubMed連結
在這個使用恆河猴進行的ADHD治療模型中，猴子被給予甲基苯丙胺治療一年，並在停止治療3-5個月後進行研究。研究結果顯示，接受甲基苯丙胺治療的猴子的D2/D3多巴胺受體水平沒有改變，而對照組的受體數量則有所減少（這種受體減少在這種情況下被視為突觸修剪的發育過程）。作者未發現甲基苯丙胺增加後期對可卡因的易感性。

10.Somkuwar SS, Jordan CJ, Kantak KM, Dwoskin LP. 在ADHD動物模型中，青春期使用阿托莫西汀的治療：對可卡因自我給藥和前額-紋狀體區域多巴胺轉運蛋白的影響。《神經精神藥理學》。2013;38(13):2588-97. PubMed連結
研究人員在大鼠青春期期間使用阿托莫西汀（Atomoxetine），然後停止用藥，研究其對可卡因自我給藥以及多巴胺和去甲腎上腺素轉運蛋白的影響。研究結果表明，阿托莫西汀沒有增加對可卡因的易感性，作者得出結論，當醫生擔心藥物濫用時，阿托莫西汀可能是一種比甲基苯丙胺更好的治療選擇。

11.Jordan CJ, Harvey RC, Baskin BB, Dwoskin LP, Kantak KM. 在一個遺傳性ADHD模型中，青春期使用甲基苯丙胺或阿托莫西汀治療後對可卡因尋求行為的影響。《藥物與酒精依賴》。2014;140:25-32. PubMed連結
研究人員讓大鼠在青春期期間接觸甲基苯丙胺和阿托莫西汀，然後停止用藥，研究成年大鼠的可卡因尋求行為。結果顯示，之前接受甲基苯丙胺治療的成年大鼠可卡因攝取量增加，但之前接受阿托莫西汀治療的大鼠可卡因攝取量並未增加。兩種藥物都沒有導致成年期可卡因尋求行為的增加。

12.Jordan CJ, Taylor DM, Dwoskin LP, Kantak KM. ADHD動物模型中青春期使用D-安非他命治療：青春期的促認知效果不影響成年期對可卡因提示的反應。《行為大腦研究》。2016;297:165-79. PubMed連結
研究人員在青春期讓大鼠接觸D-安非他命，然後停止用藥，研究成年大鼠的可卡因尋求行為。結果顯示，青春期接觸D-安非他命並不會改變可卡因的自我給藥行為，反而減少了成年期的可卡因尋求行為。作者總結，使用D-安非他命治療相比甲基苯丙胺治療，可能會降低未來使用可卡因的風險。

戒斷的行為影響

13.Herman ZS, Trzeciak H, Chruściel TL, Kmieciak-Kołada K, Drybański A, Sokoła A. 長期安非他命治療及戒斷對大鼠大腦生物胺含量和行為的影響。《精神藥理學》。1971;21(1):74-81. PubMed連結
研究人員讓大鼠接觸D-L-安非他命硫酸鹽9個月，並研究藥物及其戒斷的行為影響。作者發現，在戒斷期間，大鼠的活動量減少（測量戒斷後12天），而大腦小腦部分的去甲腎上腺素和血清素水平降低（測量戒斷後3天）。

14.Leith NJ, Barrett RJ. 安非他命與獎勵系統：耐受性及藥後抑鬱的證據。《精神藥理學》。1976;46(1):19-25. PubMed連結
在這項研究中，研究人員測量了D-安非他命戒斷對自我電腦刺激的影響，檢查對大腦獎勵系統的影響。D-安非他命戒斷後一天，大鼠的自我刺激行為減少，作者將此解釋為大腦獎勵系統的失調和抑鬱的表現。

15.Schreiber H, Bell R, Conely L, Kufner M, Palet J, Wright L. 安非他命戒斷期間大鼠對新刺激的反應減弱。《藥理學生物化學與行為》。1976;5(6):687-90. PubMed連結
研究人員檢查了D-安非他命戒斷對大鼠對新刺激反應的影響。大鼠接觸兩劑量的D-安非他命或鹽水8天，並在停止用藥後一天進行測試。結果顯示，接觸較多D-安非他命的大鼠對新刺激的反應最弱，而接觸較小劑量D-安非他命的大鼠對新刺激的反應也比對照組大鼠弱。

16.Simpson DM, Annau Z. 幾種精神藥物的行為戒斷反應。《藥理學、生物化學與行為》。1977;7(1):59-64. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員通過測量自我電腦刺激來評估四種精神藥物（包括安非他命）的行為戒斷反應。結果顯示，大鼠在服用安非他命期間，自我刺激的頻率增加，但在戒斷期間自我刺激的頻率下降。

17.Cassens G, Actor C, Kling M, Schildkraut JJ. 安非他命戒斷：對大腦內部增強閾值的影響。《精神藥理學》。1981;73(4):318-22. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員檢查了D-安非他命戒斷對激活大腦獎勵系統閾值的影響。結果顯示，戒斷24小時內，閾值升高，這意味著大鼠對刺激的反應比對照組大鼠弱，並且在24到72小時內閾值達到最高。

18.Kokkinidis L, Zacharko RM, Anisman H. 安非他命戒斷：行為評估。《生命科學》。1986;38(17):1617-23. PubMed連結
在這項研究中，研究人員讓小鼠接觸安非他命10天，並在最後一次接觸安非他命後24小時研究其戒斷的行為影響。結果顯示，戒斷後的小鼠對大腦電刺激反應減弱，在強迫游泳測試中的活動減少。然而，戒斷後的小鼠在穿梭逃避任務或聲音驚嚇反應上與對照組沒有差異。作者總結，安非他命戒斷引發的抑鬱行為更多是由於動機問題，而非運動活動或喚醒機制。

19.Paulson PE, Camp DM, Robinson TE. 在安非他命戒斷期間，大鼠區域性大腦單胺濃度與行為抑鬱和持久行為敏化的時間過程。《精神藥理學》。1991;103(4):480-92. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了D-安非他命的戒斷綜合症。研究發現，戒斷後的大鼠在戒斷後兩天內出現抑鬱行為，但這些行為在一個月內消失。抑鬱行為與下丘腦部分大腦中短期內去甲腎上腺素水平的降低有關。

20.Schindler CW, Persico AM, Uhl GR, Goldberg SR. 高劑量安非他命戒斷的行為評估：訓練和測試條件的重要性。《藥理學、生物化學與行為》。1994;49(1):41-6. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了長期（2週）與短期（一次）D-安非他命使用的戒斷效應。結果顯示，長期服用安非他命的大鼠在戒斷後24-54小時的運動活動測試中活動量減少，並在戒斷後36-72小時的游泳測試中活動量也減少。

21.Wise RA, Munn E. 長期安非他命戒斷提高了基線腦內自我刺激閾值。《精神藥理學》。1995;117(2):130-6. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員測量了大腦外側下丘腦在安非他命戒斷後的自我刺激情況。大鼠接觸安非他命六週，並在戒斷後36小時至三週內測量其自我刺激行為。研究結果顯示，戒斷後的大鼠自我刺激的頻率減少，並且需要更強的刺激才能進行自我刺激。兩週後，曾接觸安非他命的大鼠與對照組大鼠無差異。

22.Barr AM, Phillips AG. 多次接觸D-安非他命後的戒斷降低了大鼠對蔗糖溶液的反應，根據進行性比率增強表進行測量。《精神藥理學》。1999;141(1):99-106. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了在四天的D-安非他命接觸後，戒斷是否會降低大鼠為獲得蔗糖水這種天然獎勵而付出的努力。結果顯示，戒斷後的大鼠在獲取天然獎勵方面動機減弱。

23.Barr AM, Fiorino DF, Phillips AG. 從遞增劑量的D-安非他命戒斷對雄性大鼠性行為的影響。《藥理學、生物化學與行為》。1999;64(3):597-604. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了D-安非他命戒斷對雄性大鼠性行為的影響。大鼠接觸D-安非他命四天，並在最後一劑後12小時進行測試。結果顯示，大鼠在準備性性行為中的動機下降，但在性行為的完成性行為中沒有變化。

24.Barr AM, Phillips AG. 在從遞增劑量的D-安非他命戒斷後，大鼠表現出更強的連續負面對比效應。《藥理學、生物化學與行為》。2002;71(1):293-9. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員通過測量大鼠對蔗糖水的消耗量來檢查D-安非他命戒斷對行為的影響，並將其與未接觸藥物的大鼠進行比較。結果顯示，戒斷D-安非他命的大鼠，從之前的34%蔗糖水改為4%蔗糖水後，消耗量顯著少於對照組，持續了長達60小時。作者認為這種行為與戒斷期間情緒化加劇有關。

25.Russig H, Durrer A, Yee BK, Murphy CA, Feldon J. 在Wistar大鼠中，從遞增劑量的安非他命戒斷後，在莫里斯水迷宮任務中對空間學習的獲取、保持和逆轉的影響。《神經科學》。2003;119(1):167-79. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員使用莫里斯水迷宮任務檢查D-安非他命戒斷對空間學習的影響。研究發現，戒斷安非他命的大鼠在逆轉學習（即學習在水迷宮中找到一個新位置）方面表現得比對照組大鼠更好。

26.Cryan JF, Hoyer D, Markou A. 長期安非他命戒斷在啮齒動物中引發抑鬱樣行為效應。《生物精神病學》。2003;54(1):49-58. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了安非他命戒斷的行為影響。結果顯示，行為發生了許多反映抑鬱症狀的變化，包括更高的獎勵系統激活閾值，在強迫游泳測試中的游泳和攀爬行為減少，以及在小鼠尾懸吊測試中的活動減少，這些行為變化持續了72小時的觀察期。

27.Peterson JD, Wolf ME, White FJ. 安非他命戒斷期間DRL 30表現受損。《行為大腦研究》。2003;143(1):101-8. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員通過測量大鼠在30秒內等待並用鼻子戳洞以獲得食物的能力來測量其衝動性。大鼠接受了五天的安非他命治療，然後戒斷三天後開始測試。研究結果顯示，戒斷安非他命的大鼠比對照組進行更多的鼻戳行為，顯示出更高的衝動性，這種行為持續了長達兩週的戒斷期。

28.Che Y, Cui YH, Tan H, Andreazza AC, Young LT, Wang JF. 戒除多次安非他命治療引發的抑鬱樣行為及大鼠大腦中的氧化損傷。《精神藥理學》。2013;227(4):605-14. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了安非他命戒斷中抑鬱症狀的原因。結果顯示，大鼠在戒斷期間表現出抑鬱症狀，並且戒斷導致大腦中的氧化損傷。

戒斷的生理影響

29.Lynch MA, Leonard BE. 急性和慢性安非他命給藥後及安非他命戒斷抑鬱期間大腦γ-氨基丁酸濃度的變化。《生物化學藥理學》。1978;27(14):1853-5. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了D-安非他命暴露和戒斷對大腦中不同部位的GABA（一種抑制性神經遞質）水平的變化。在藥物給藥期間GABA水平上升後，研究人員發現戒斷後7天內，紋狀體和腦幹中的GABA水平降至與對照組相同的正常水平。他們還發現，在戒斷期間，杏仁核中的GABA水平有所增加。作者描述大鼠在戒斷期間表現出抑鬱行為。

30.Cassens G, Kuruc A, Orsulak PJ, Schildkraut JJ. 安非他命戒斷：對大鼠大腦中MHPG-SO4水平的影響。《精神藥理學通訊》。1979;3(4):217. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員在D-安非他命戒斷後測量了去甲腎上腺素代謝物MHPG-SO4的腦內水平。結果顯示，在戒斷後48小時內，大鼠的MHPG-SO4水平下降。

31.Koike Y, Togashi H, Shimamura K, Yomaida I, Saito H. 突然停止使用可樂定和胍法辛對自發性高血壓大鼠血壓和心率的影響。《臨床與實驗性高血壓》。1981;3(1):103-20. PubMed連結
在這項大鼠研究中，作者研究了胍法辛戒斷對血壓的影響。大鼠在接受5週的胍法辛治療期間血壓較低，突然停止用藥並未導致血壓快速上升。

32.Ricaurte G, Seiden LS, Schuster C. 更多證據表明安非他命通過破壞多巴胺神經纖維，導致長期的多巴胺神經化學缺陷。《大腦研究》。1984;303(2):359-64. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員給大鼠施用甲基苯丙胺或安非他命三天，並在戒斷兩週後研究其對大腦的影響。結果顯示，紋狀體中的多巴胺水平降低，並有神經纖維退化的證據。

33.Swerdlow NR, Hauger R, Irwin M, Koob GF, Britton KT, Pulvirenti L. 在慢性安非他命中毒戒斷期間，大鼠內分泌、免疫和神經化學的變化。《神經精神藥理學》。1991;5(1):23-31. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了經過10天安非他命暴露後的戒斷影響。研究發現，促腎上腺皮質激素和皮質酮水平通常是相關的，但在戒斷第五天出現分離，這種效應持續了整個10天的觀察期。此外，研究還發現某些大腦區域中的多巴胺及其代謝物DOPAC水平降低。研究人員得出結論，這表明下丘腦-垂體-腎上腺軸失調。

34.Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. 中腦邊緣系統多巴胺釋放的顯著抑制：乙醇、嗎啡、可卡因和安非他命戒斷的共同特徵。《歐洲藥理學雜誌》。1992;221(2-3):227-34. PubMed連結
在這項大鼠研究中，作者調查了多種常見濫用藥物對大腦多巴胺水平的影響。結果顯示，在安非他命戒斷期間，多巴胺水平迅速下降，在第一天下降到對照組水平的50%左右，並在接下來的幾天內保持較低水平，然後在10天內恢復到對照組水平。

35.Persico AM, Schindler CW, Brannock MT, Gonzalez AM, Surratt CK, Uhl GR. 安非他命戒斷期間的多巴胺基因表達。《神經報告》。1993;4(1):41-4. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員研究了安非他命戒斷對影響多巴胺的基因表達的影響。研究結果並未顯示多巴胺能基因表達的變化，但發現酪氨酸羥化酶基因表達略有增加，特定胺轉運蛋白的表達顯著降低，這兩者都與多巴胺傳遞有關。作者得出結論，這些基因表達的變化可能與恢復大腦中多巴胺的平衡有關。

36.Persico AM, Schindler CW, Zaczek R, Brannock MT, Uhl GR. 大腦轉錄因子基因表達、神經遞質水平及新穎性反應行為：安非他命戒斷期間和慢性注射壓力後的變化。《突觸》。1995;19(3):212-27. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了安非他命戒斷對影響大腦神經遞質基因表達的轉錄因子的影響。結果顯示，在戒斷後12小時內，大腦中某些區域的轉錄因子和多巴胺水平下降。這些水平在戒斷後54小時內恢復至正常，與對照組相比無顯著差異。

37.Paulson PE, Robinson TE. 安非他命戒斷對紋狀體多巴胺動力學影響的區域性差異：使用自動在線微透析分析晝夜節律模式。《神經精神藥理學》。1996;14(5):325. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了戒斷期間不同大腦區域的多巴胺濃度與晝夜節律模式的行為症狀之間的聯繫，分別在戒斷後3天、7天和28天進行研究。結果顯示，大鼠在停止用藥後一週內表現出抑鬱行為，並且在戒斷後3天和7天，背外側尾狀核中的多巴胺水平下降。在戒斷28天後，大鼠不再表現出抑鬱行為，且尾狀核和伏隔核中的多巴胺水平有所增加。

38.Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Huang SC, Phelps ME. 慢性安非他命長期易感性的行為和6-[18F]氟代L-DOPA-PET特徵。《行為大腦研究》。1997;84(1):259-68. PubMed連結
在這項針對綠猴的研究中，研究人員使用PET掃描測量了大腦紋狀體中的多巴胺功能。研究人員對猴子施用安非他命以增加多巴胺功能，然後在10天後停止藥物。結果顯示，猴子在停止用藥24個月後慢慢恢復至基線的多巴胺功能。

39.Robinson TE, Kolb B. 由安非他命使用經驗引起的伏隔核和前額皮質神經元持久的結構性改變。《神經科學期刊》。1997;17(21):8491-7. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員檢查了戒斷後一個月安非他命暴露對大腦造成的變化。他們發現大腦中某些區域的神經元結構發生了許多變化，這些變化影響了神經元之間的溝通，並推測這些變化與人類安非他命濫用後的行為改變有關。

40.Raheem KA, Ismael N, Saad A, El-Sayad S. 安非他命硫酸鹽慢性使用和藥物戒斷對糖異生活動的影響。《一般藥理學：血管系統》。1997;29(4):687-90. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了慢性安非他命使用和戒斷對血清水平的影響。結果顯示，在使用安非他命四週後停止用藥的大鼠，其葡萄糖水平接近對照組，而谷草轉氨酶（GOT）酶的活性恢復正常，但皮質酮水平在戒斷30小時內仍然維持較高。作者得出結論，大鼠在戒斷安非他命後可以從藥物影響中恢復。

41.Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. 重複安非他命給藥戒斷後，NMDAR1表達在大鼠黑質、伏隔核和內側前額皮質減少。《歐洲神經科學雜誌》。1999;11(9):3167-77. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了安非他命使用後，即使在戒斷後，NMDA受體（一種谷氨酸神經遞質的神經元受體）是否發生變化。研究發現，在戒斷三天後NMDA受體的亞基沒有變化，但在戒斷14天後受體的亞基表達減少。作者推測，這可能意味著多巴胺能神經元的興奮性減弱。

42.Onn SP, Grace AA. 安非他命戒斷改變了大鼠前額皮質和伏隔核神經元的雙穩態狀態和細胞耦合功能。《神經科學期刊》。2000;20(6):2332-45. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了安非他命戒斷後皮質-伏隔核網絡中的縫隙連接功能（一種神經元之間的通信方式）變化。研究發現，在戒斷28天後，縫隙連接功能發生了變化。

43.Murphy CA, Russig H, Pezze MA, Ferger B, Feldon J. 安非他命戒斷調節中腦邊緣多巴胺靶核中的FosB基因表達：不同給藥方案的影響。《神經藥理學》。2003;44(7):926-39. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員比較了低劑量與中高劑量安非他命戒斷對基因表達的影響。結果顯示，只有在較高劑量下，FosB基因表達增加。作者得出結論，較高劑量的安非他命戒斷會改變影響多巴胺的基因表達，但不會影響單胺水平。

44.Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. 安非他命或可卡因限制後續經驗促進新皮層和伏隔核結構可塑性的能力。《美國國家科學院院刊》。2003;100(18):10523-8. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員檢查了安非他命和可卡因使用對神經可塑性的影響，即大腦適應的能力，經過3.5個月的戒斷期後進行測試。結果顯示，之前接觸安非他命的大鼠在暴露於複雜環境時神經可塑性受到了抑制，作者總結，即使在戒斷後，安非他命的使用仍可能導致持續的行為和認知缺陷。

45.Mohila CA, Onn SP. 安非他命戒斷大鼠前扣帶皮質中Parvalbumin免疫反應神經元密度的增加：促腎上腺皮質激素釋放因子持續升高的證據。《大腦皮層》。2005;15(3):262-74. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了安非他命戒斷期間大腦中抑制性神經遞質GABA信號的變化。研究人員得出結論，安非他命戒斷改變了GABA信號傳導。

46.McCracken CB, Patel KM, Vrana KE, Paul DL, Roberts D. 安非他命戒斷在大鼠大腦中產生區域特異性和時間依賴性的Connexin36表達變化。《突觸》。2005;56(1):39-44. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員探討了在長期接觸安非他命後，神經元之間的縫隙連接功能的變化。研究結果顯示，在戒斷期間，與敏感化和成癮相關的大腦區域中，縫隙連接蛋白Connexin36的表達發生了變化。

47.Russig H, Pryce CR, Feldon J. 安非他命戒斷導致行為敏感化和在安非他命挑戰後的HPA軸反應減弱。《大腦研究》。2006;1084(1):185-95. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了安非他命戒斷期間與抑鬱樣症狀相關的壓力激素釋放。大鼠每天三次接觸安非他命，持續三天，並在戒斷期30天內進行研究。結果顯示，在壓力情況下，戒斷並未對促腎上腺皮質激素或皮質酮的釋放產生影響。

48.Parelkar NK, Wang JQ. 重複安非他命給藥後大鼠前腦代謝型谷氨酸受體8 mRNA表達的上調。《神經科學快報》。2008;433(3):250-4. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員測量了安非他命暴露和戒斷後前腦中谷氨酸受體的基因表達。結果顯示，在戒斷後1天和21天，谷氨酸受體基因表達顯著增加。

49.Boikess SR, O’Dell SJ, Marshall JF. 一個致敏的D-安非他命劑量方案在大鼠間腦中誘導了持久的Spinophilin和VGLUT1蛋白上調。《神經科學快報》。2010;469(1):49-54. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員在停止安非他命一個月後，檢查了大腦間腦區域突觸蛋白的表達。結果顯示，在間腦的某些區域中與對照組存在差異，作者總結，安非他命使用即使在停藥後仍然會改變大腦，這些變化可能更多發生在興奮性突觸中。

50.Murray RC, Hebbard JC, Logan AS, Vanchipurakel GA, Gilbert YE, Horner KA. 壓力和D-安非他命戒斷改變了前額皮質中的5-HT2A受體mRNA表達。《神經科學快報》。2014;559:44-9. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員測量了安非他命戒斷和壓力（通過強迫游泳測試誘發）對血清素受體基因表達的影響，測試時間為戒斷後24小時和4天。結果顯示，戒斷24小時後，與對照組相比，大鼠的血清素受體基因表達下降，並且強迫游泳測試沒有影響。但在戒斷4天後，戒斷的大鼠表達水平高於對照組，且強迫游泳測試降低了這些表達水平。作者得出結論，壓力可以延長戒斷引起的血清素功能下降。

51.Renard GM, Sotomayor-Zarate R, Blanco EH, Gysling K. 長期安非他命戒斷減少了大鼠側隔中的多巴胺傳遞。《神經科學研究期刊》。2014;92(7):937-43. PubMed連結
在這項大鼠研究中，研究人員調查了安非他命戒斷對側隔（與成癮相關的大腦部分）中多巴胺傳遞的影響。研究發現，在側隔中的多巴胺釋放減少，但在觀察期間的14天內，組織中的多巴胺水平並未減少。作者推測，戒斷期間多巴胺釋放減少是由於多巴胺回收減少所致。

使用大鼠精神分裂症模型

52.Murphy CA, Fend M, Russig H, Feldon J. 潛抑制，但不是前脈衝抑制，在安非他命遞增劑量方案的戒斷期間減少。《行為神經科學》。2001;115(6):1247. PubMed連結
在這項精神分裂症大鼠模型中，研究人員調查了安非他命戒斷的症狀。大鼠接觸安非他命6天，並在戒斷後四週內進行測試。結果顯示，在戒斷期間，潛抑制的表達消失，研究人員將其解釋為戒斷引起的抑鬱狀態的潛在證據。

53.Russig H, Murphy CA, Feldon J. 在安非他命遞增劑量方案的戒斷期間的前脈衝抑制。《精神藥理學》。2003;169(3-4):340-53. PubMed連結
在這項精神分裂症大鼠模型中，研究人員研究了安非他命戒斷對前脈衝抑制的影響，前脈衝抑制是指暴露於先前的中等強度刺激會減少對後續更強刺激的反應。研究人員觀察了戒斷後60天內的大鼠，並未發現其前脈衝抑制與對照組大鼠有差異。他們確實發現了短期的聲音驚嚇反應減弱和潛抑制的中斷。

54.Peleg-Raibstein D, Sydekum E, Feldon J. 戒斷後兩種不同安非他命重複給藥方案對前脈衝抑制的不同影響。《國際神經精神藥理學期刊》。2006;9(6):737-49. PubMed連結
在這項精神分裂症大鼠模型中，研究人員調查了不同劑量安非他命戒斷對行為和大腦單胺水平的影響。研究結果顯示，戒斷後55天，接受較高劑量安非他命的大鼠，其紋狀體中多巴胺水平降低。

55.Selemon LD, Begović A, Goldman-Rakic PS, Castner SA. 安非他命致敏改變了非人靈長類前額皮質錐體神經元的樹突形態。《神經精神藥理學》。2007;32(4):919-31. PubMed連結
在這項使用恆河猴的精神分裂症模型研究中，研究人員讓成年年輕猴子接觸安非他命6至12週，並在停止使用安非他命3至3.5年後研究其大腦變化。結果顯示，前額皮質錐體神經元的樹突出現了持久的退化。

戒斷症狀
針對娛樂性或濫用情況下使用興奮劑的戒斷效應進行了多項研究。儘管這些研究可以提供有關停止使用ADHD藥物後潛在戒斷症狀的信息，但需要注意的是，娛樂性使用興奮劑的劑量和頻率通常較高，使用方式（如注射、鼻吸或吸煙）也不同於處方藥片的口服。因此，娛樂性使用或濫用的戒斷效應可能比處方使用更為強烈。這些研究中最常見的戒斷症狀包括疲勞、睡眠模式改變和抑鬱。

56.Monroe RR, Drell HJ. 來自吸入器的興奮劑口服使用。《美國醫學會期刊》。1947;135(14):909-15. PubMed連結
作者研究了吸入器中安非他命的濫用。264名囚犯的調查結果顯示，最常見的戒斷反應包括感覺疲倦、睡眠過多、手顫抖以及胃部不適。

57.Oswald I, Thacore VR. 安非他命和苯甲甲胺成癮：戒斷綜合症中的生理異常。《英國醫學期刊》。1963;2(5354):427-31. PubMed連結
作者研究了六名安非他命成癮者，評估戒斷對睡眠模式的影響。結果顯示，戒斷藥物後REM睡眠顯著增加，恢復正常睡眠模式可能需要長達八週的時間。受試者還報告了無精打采、抑鬱和嗜睡。

58.Watson R, Hartmann E, Schildkraut JJ. 安非他命戒斷：情感狀態、睡眠模式和MHPG排泄。《美國精神病學期刊》。1972;129(3):263-9. PubMed連結
作者研究了四名至少使用中高劑量安非他命五個月並希望停止使用的受試者。結果顯示，受試者在戒斷過程中出現抑鬱症狀，特別是在最初幾天內最嚴重，但可持續數月。抑鬱與REM睡眠增加和尿液中MHPG（去甲腎上腺素代謝物）排泄減少有關，這表明大腦中去甲腎上腺素水平下降。

59.Gossop MR, Bradley BP, Brewis RK. 安非他命戒斷和睡眠障礙。《藥物與酒精依賴》。1982;10(2):177-83. PubMed連結
作者研究了20名安非他命依賴者在醫院中戒斷藥物的睡眠模式，觀察期為20天。結果顯示，戒斷初期過度睡眠，隨後出現長期睡眠不足。安非他命使用者的睡眠模式比對照組更不穩定。

60.Tuma TA. 安非他命戒斷後的抑鬱昏迷。《英國醫院醫學期刊》。1993;49(5):361-3. PubMed連結
作者提供了三名在沙特阿拉伯停止娛樂性使用安非他命後入院的男性病例報告。作者描述了三名男性所經歷的抑鬱症狀，並得出結論，長期使用安非他命後戒斷可能導致抑鬱昏迷。

61.Thompson P, Gillin J, Golshan S, Irwin M. 多導睡眠測量區分了戒斷期間的酒精成癮者和興奮劑濫用者。《生物精神病學》。1995;38(12):831-836. PubMed連結
作者比較了戒斷興奮劑（安非他命或可卡因）和酒精的個體的睡眠模式。結果顯示，濫用興奮劑的個體在戒斷前10天內的睡眠時間和REM睡眠比戒斷11-14天時更多。與對照組相比，興奮劑使用者在前10天的睡眠量相似，但在戒斷後的第11-14天睡眠量低於正常水平。

62.Cantwell B, McBride AJ. 安非他命依賴患者的自我解毒：一項初步研究。《藥物與酒精依賴》。1998;49(2):157-63. PubMed連結
作者訪問了50名目前或過去安非他命依賴的受試者，詢問他們停止使用安非他命的嘗試。除兩名受試者外，其他所有人都注射過安非他命。86%的受試者報告了戒斷症狀，最常見的症狀是易怒、疼痛、抑鬱感和社交功能受損。受試者報告症狀持續了長達三週。

63.Schuckit MA, Daeppen JB, Danko GP, Tripp ML, Smith TL, Li TK, Hesselbrock VM, Bucholz KK. DSM-IV區分有無生理成分的物質依賴對四種藥物的臨床意義。《美國精神病學期刊》。1999;156(1):41-9. PubMed連結
作者訪問了被診斷為物質依賴的個體。結果顯示，87%的安非他命依賴者經歷了戒斷效應。

停藥成功率
很少有研究明確探討如何停止使用ADHD藥物以及人類的戒斷副作用。已有的研究並不表明逐漸減藥或突然停止ADHD藥物之間有顯著區別。

64.Wernicke JF, Adler L, Spencer T, West SA, Allen AJ, Heiligenstein J, Milton D, Ruff D, Brown WJ, Kelsey D, Michelson D. 在患有注意力缺陷/多動障礙的兒童和成人中停用阿托莫西汀後症狀和不良事件的變化：前瞻性、安慰劑對照評估。《臨床精神藥理學雜誌》。2004;24(1):30-35. doi: 10.1097/01.jcp.0000104907.75206.c2. PubMed連結
研究人員調查了在診斷為ADHD的兒童和成人中使用阿托莫西汀9-10週後，突然停藥是否會引發停藥綜合症。結果顯示，受試者的ADHD症狀有所惡化，但並未恢復到治療前的水平。研究人員未發現停藥綜合症的證據，並認為阿托莫西汀可以安全停用，無需逐漸減藥。

65.Kisicki JC, Fiske K, Lyne A. 第一期雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量遞增研究：突然停止與逐漸減量停用胍法辛緩釋片對19至24歲成人血壓的影響。《臨床治療》。2007;29(9):1967-1979. doi: l0.1016/j.clinthera.2007.09.020. PubMed連結
研究人員調查了突然停藥與逐漸減量停用胍法辛緩釋片對血壓的影響。結果顯示，突然停藥與逐漸減量停藥在血壓方面沒有顯著差異。兩個治療組在藥物減量或停止的第一天收縮壓顯著下降，但在試驗結束時差異不再顯著。最常見的副作用是突然停藥組的頭痛、口乾和疲勞，以及逐漸減量組的口乾。

結論
總而言之，動物研究表明停用興奮劑藥物時會出現許多戒斷效應。然而，這些證據有限，因為動物研究的結果很難轉換為對人類的影響，並且大多數動物研究模仿的是濫用興奮劑藥物的水平，而非治療ADHD時常用的處方劑量。針對娛樂性使用興奮劑的人類研究與動物研究有類似的發現，並指出了一些戒斷效應，主要是疲勞、睡眠模式改變和抑鬱。由於濫用興奮劑的個體通常使用更高、更頻繁的劑量，他們的戒斷症狀很可能比停用處方劑量的個體更嚴重。對於停用ADHD處方藥物的人類研究非常有限，或可以提供關於如何停藥的信息的研究也很少。然而，與其他精神藥物相比，ADHD藥物似乎更容易停用，且戒斷效應不太嚴重。

Mad in America 的博客由多元化的作者群撰寫。這些文章旨在作為公開論壇，廣泛討論精神病學及其治療。文中表達的觀點均為作者個人意見。

文章來源:https://www.madinamerica.com/2016/12/withdrawal-adhd-medications/