這篇名為 “Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents – assessment of adverse events in non-randomised studies” 的Cochrane評論，主要是針對使用甲基苯丙胺（商品名為利他林）治療多動症（ADHD）兒童和青少年所產生的不良反應進行的評估。這項研究著重在非隨機化研究中的不良反應。
以下是這篇評論的關鍵內容：
目標： 該研究旨在評估甲基苯丙胺治療ADHD的兒童和青少年中出現的不良事件，特別是在非隨機化研究中的情況。非隨機化研究通常能提供更廣泛的使用情況和長期的安全數據，與隨機化對照試驗相比，可以更真實地反映出臨床實踐中的風險。
主要發現：
嚴重不良反應：約有1%的兒童和青少年在使用甲基苯丙胺後出現嚴重不良反應，這些包括精神病症狀、心律不整和死亡等。
其他常見副作用：如失眠和食慾抑制等，在多數服用藥物的兒童中都有發生。這些副作用被認為是治療ADHD過程中較為普遍的問題。
研究的局限性： 作者指出，所納入的研究方法學質量較低，這使得很難準確估計不良反應的發生率。此外，制藥公司資助的研究報告中，出現不良反應的比例相對較低，這可能導致實際情況被低估。
結論與建議： 該評論建議，醫療提供者在開立甲基苯丙胺類藥物時，應更加謹慎，並需要密切監控服藥兒童和青少年的不良反應。由於不良反應可能被低估，研究結果強調了對ADHD治療中的潛在風險應保持警惕。
總體來說，這項研究對甲基苯丙胺治療ADHD的安全性提出了質疑，並呼籲進一步加強對這類藥物不良反應的監測。
論文來源:https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012069.pub2/full
作者簡介：
- Ole Jakob Storebø：丹麥西蘭大區的兒童和青少年精神科研究單位的領導研究員，專注於多動症（ADHD）治療的有效性和安全性，特別是針對兒童和青少年的精神科問題。
- Nadia Pedersen：參與精神病學相關的臨床研究，具體背景資料可能較少公開。
- Erica Ramstad：在精神科研究方面工作，專注於系統性評估與ADHD相關的研究，可能是Ole Jakob Storebø的研究合作夥伴。
- Maja Lærke Kielsholm：精神健康或心理學研究的參與者，可能專注於青少年精神健康的領域，具體背景資料未廣泛公開。
- Signe Sofie Nielsen：精神健康研究團隊的一員，可能參與精神病學或系統性回顧的研究。
- Helle B Krogh：醫學或臨床研究者，專注於精神科評估或系統性回顧。
- Carlos R Moreira-Maia：專注於精神病學，特別是ADHD和相關的神經發展障礙。他在ADHD治療及其副作用方面發表過廣泛的研究。
- Frederik L Magnusson：參與精神科研究，具體背景資料未公開，但可能貢獻於相關臨床研究。
- Lise Aagaard：知名的藥品安全和藥物監測研究員，特別關注兒童用藥的不良反應。她在兒科藥物安全方面有多篇發表文章。
- Erik Simonsen：丹麥著名的精神病學家和研究員，專門研究人格障礙、ADHD以及兒童和青少年精神科領域。
- Christian Gluud：臨床研究專家，在循證醫學領域有領導地位，參與Cochrane評論，致力於改進臨床試驗方法學並進行系統性回顧，為醫療保健提供高質量的證據。
背景
注意力缺陷多動症（ADHD）是兒童期常見的神經發育障礙。甲基苯丙胺（利他林）是一種常用的精神興奮劑，也是治療ADHD最常見的藥物。多項研究已經探討了甲基苯丙胺的益處，並顯示其可能對ADHD症狀有積極影響，但該藥物效果的真實規模仍不確定。關於治療相關的不良事件，我們對隨機臨床試驗（RCT）的系統性回顧顯示，該藥物並未增加嚴重不良事件的發生，但有很高比例的參與者出現了各種非嚴重的不良事件。
目標
評估在非隨機化研究中，兒童和青少年使用甲基苯丙胺（利他林）治療ADHD所伴隨的不良事件。
搜索方法
在2016年1月，我們搜索了CENTRAL、MEDLINE、Embase、PsycINFO、CINAHL及其他12個數據庫和兩個臨床試驗註冊平台。我們還檢查了參考文獻列表，並聯繫了研究作者和製藥公司以確定額外的研究。
選擇標準
我們納入了非隨機化研究設計，包括比較性和非比較性的隊列研究、患者-對照研究、病例報告/系列以及甲基苯丙胺在任何劑量或配方下使用的橫斷面研究。我們還納入了隨機臨床試驗（RCT）中甲基苯丙胺組的數據，這些研究評估了甲基苯丙胺與其他ADHD干預措施的比較，以及隨機試驗的隨訪數據。參與者必須被診斷為ADHD（基於《精神疾病診斷與統計手冊》第3至第5版，或《國際疾病分類》第9或第10版的標準），無論是否有共病診斷。我們要求至少75%的參與者擁有正常智力（智商超過70分），且年齡在20歲以下。我們排除了使用其他ADHD藥物作為共同干預的研究。
數據收集與分析
14位評論作者獨立篩選了研究，兩位作者使用ROBINS-I工具獨立評估了非隨機研究的偏倚風險。所有作者都參與了數據的提取。我們根據國際協調會議的標準將嚴重不良事件定義為任何致命、威脅生命或改變生活的事件。我們將所有其他不良事件視為非嚴重不良事件，並對比較性研究中的數據進行了統合分析。我們還從非比較性隊列研究中計算了不良事件的元分析估計，並對病例報告/系列的數據進行了定性綜合分析。我們通過亞組分析探討了異質性，並進行了敏感性分析。
主要結果
我們總共納入了260項研究：7項比較性隊列研究，其中6項將968名暴露於甲基苯丙胺的患者與166名對照組進行比較，另1項研究評估了1224名患者在不同時間段內是否暴露於甲基苯丙胺；4項患者-對照研究（53,192名暴露於甲基苯丙胺的患者與19,906名對照組）；177項非比較性隊列研究（2,207,751名參與者）；2項橫斷面研究（96名參與者）；以及70項病例報告/系列研究（206名參與者）。參與者年齡範圍從3歲到20歲。納入的比較性研究中，偏倚風險從中等到關鍵不等，大多數研究顯示存在關鍵的偏倚風險。我們評估了所有非比較性研究，發現其存在關鍵的偏倚風險。根據GRADE評分，證據質量為非常低。
主要結果
在比較性研究中，與無干預相比，甲基苯丙胺增加了嚴重不良事件的風險比（RR 1.36，95%置信區間[CI] 1.17至1.57；2項研究，72,005名參與者）；任何精神病性疾病的風險（RR 1.36，95% CI 1.17至1.57；1項研究，71,771名參與者）；以及心律不整的風險（RR 1.61，95% CI 1.48至1.74；1項研究，1224名參與者）。
在非比較性隊列研究中，使用甲基苯丙胺的參與者中，出現任何嚴重不良事件的比例為1.20%（95% CI 0.70%至2.00%；50項研究，162,422名參與者）。因嚴重不良事件停藥的比例為1.20%（95% CI 0.60%至2.30%；7項研究，1173名參與者），而不明嚴重程度的不良事件導致7.30%的參與者停藥（95% CI 5.30%至10.0%；22項研究，3708名參與者）。
次要結果
在比較性研究中，與無干預相比，甲基苯丙胺增加了失眠和睡眠問題的風險比（RR 2.58，95% CI 1.24至5.34；3項研究，425名參與者），並減少了食慾（RR 15.06，95% CI 2.12至106.83；1項研究，335名參與者）。
在非比較性隊列研究中，使用甲基苯丙胺的參與者中，出現任何非嚴重不良事件的比例為51.2%（95% CI 41.2%至61.1%；49項研究，13,978名參與者）。這些非嚴重不良事件包括入睡困難，發生率為17.9%（95% CI 14.7%至21.6%；82項研究，11,507名參與者）；頭痛，發生率為14.4%（95% CI 11.3%至18.3%；90項研究，13,469名參與者）；腹痛，發生率為10.7%（95% CI 8.60%至13.3%；79項研究，11,750名參與者）；以及食慾減退，發生率為31.1%（95% CI 26.5%至36.2%；84項研究，11,594名參與者）。因非嚴重不良事件停藥的比例為6.20%（95% CI 4.80%至7.90%；37項研究，7142名參與者），另有16.2%的參與者因不明原因停藥（95% CI 13.0%至19.9%；57項研究，8340名參與者）。
作者結論
我們的研究結果顯示，甲基苯丙胺可能與兒童和青少年中出現多種嚴重不良事件以及大量非嚴重不良事件有關，這些不良事件往往導致停藥。我們對證據的確信程度非常低，因此無法準確估計實際的不良事件風險，實際風險可能比本研究報告的更高。
鑑於甲基苯丙胺可能與所識別的不良事件相關，重要的是確定哪些人群最容易受到不良事件的影響。為此，我們需要進行大規模、高質量的隨機臨床試驗（RCT），並開展旨在識別應答者和非應答者的研究。
甲基苯丙胺對於兒童和青少年注意力缺陷多動症（ADHD）的有害影響評估
評論問題
甲基苯丙胺的使用是否與兒童和青少年注意力缺陷多動症（ADHD）患者的有害影響相關？
背景
ADHD是兒童期最常見的神經發展障礙之一，與功能障礙及負面的發展結果相關。診斷為ADHD的個體通常表現為過度活躍和衝動。甲基苯丙胺是一種精神興奮劑，也是針對兒童和青少年ADHD最常使用的藥物。
研究特徵
我們搜索了截至2016年1月的相關研究，發現了260項不同設計的研究。我們納入了一些非隨機化設計的研究（研究者未指定參與者接受某種特定治療）：
7項比較性隊列研究（隨時間跟蹤某一群體；其中6項研究將968名服用甲基苯丙胺的患者與166名未服藥的對照組進行比較；1項研究包括了1224名在不同時期服用或不服用甲基苯丙胺的患者）；
4項患者對照研究（比較兩組人群：53,192人服用甲基苯丙胺，19,906人未服用）；
177項非比較性隊列研究（2,207,751名參與者，沒有對照組，即未服用甲基苯丙胺）；
2項橫斷面研究（96名參與者在某一時間點服用甲基苯丙胺）；以及
70項病例報告/系列研究（206名參與者服用甲基苯丙胺）。
我們還納入了隨機臨床試驗（RCT）中的甲基苯丙胺組（RCT是一種實驗，將參與者隨機分配至獨立的組，對不同治療方法進行比較）。所有RCT都評估了甲基苯丙胺與其他ADHD干預措施的比較以及隨訪期間的數據。我們僅使用了甲基苯丙胺干預組的數據。在所有納入的非比較性隊列研究中，共有2,207,751名參與者服用甲基苯丙胺。參與者的年齡範圍從3歲到20歲。
主要結果
研究結果顯示，使用甲基苯丙胺可能導致嚴重的不良事件，包括死亡、心臟問題和精神病性疾病。約有1%的服用甲基苯丙胺的患者似乎經歷了嚴重的不良事件。因嚴重不良事件而停藥的比例約為1.2%。因任何不良事件停藥的比例約為7.3%。我們還觀察到大量非嚴重的不良事件。超過一半的服藥患者似乎經歷了一個或多個不良事件。因非嚴重不良事件停藥的比例約為6.2%，而因不明原因停藥的比例為16.2%。
證據質量
比較性研究的證據質量非常低，因此證據的確定性或可靠性較低。非比較性研究的證據可靠性也較低，主要是由於研究設計的弱點。因此，無法準確估計為兒童和青少年開立甲基苯丙胺處方時的不良事件風險。
結論
甲基苯丙胺可能與多種嚴重的不良事件相關。對於ADHD的兒童和青少年患者，甲基苯丙胺還會產生大量其他非嚴重的有害影響。我們建議臨床醫師和家長要系統且細緻地監測不良事件。如果甲基苯丙胺在未來仍將作為ADHD的治療手段，則我們需要識別那些對甲基苯丙胺的益處超過其危害的患者群體。與此同時，我們也需要能夠識別哪些人群更容易受到不良事件的影響。為此，我們需要進行大規模、高質量的RCT研究，並進行旨在識別應答者和非應答者的其他研究。
作者結論
對臨床實踐的啟示
我們的研究結果顯示，甲基苯丙胺可能與多種嚴重不良事件有關。此外，報告中還提到大量非嚴重不良事件，這些不良事件常常導致治療中止。雖然我們的結果表明不良事件可能比先前報導的更為常見，但納入的研究質量非常低。因此，我們不能確信這些不良事件的發生率與其他治療相比是否顯著更高。由於報告中的不良事件比例較高，臨床醫師在考慮使用甲基苯丙胺治療ADHD時，需謹慎權衡每個個體患者的潛在風險與潛在收益。
考慮到不良事件與治療中斷之間可能存在的關聯，可能有必要在開始用藥前記錄睡眠困難、食慾抑制、心血管問題、精神病和抽搐等症狀的有無情況，並在用藥後進行積極監測。此外，記錄家庭中有無神經發育障礙及其他身體健康問題，亦可有助於決定是否開始或繼續治療。
觀察性研究中報告的不良事件似乎與甲基苯丙胺的劑量、治療持續時間、共病、參與者年齡或共同干預的使用無關。目前尚不清楚在甲基苯丙胺治療前使用的藥物是否會影響不良事件的發展。
由製藥公司資助的研究報告中，嚴重和非嚴重不良事件的比例均顯著較低，這證實了此前關於產業偏見的研究和系統性回顧。
對研究的啟示
甲基苯丙胺可能與多種嚴重不良事件以及大量其他不良事件相關，這些事件在患有ADHD的兒童和青少年中出現率較高。由於甲基苯丙胺在兒童和青少年中的使用逐漸增加，且常延續到成年期，因此對於嚴重不良事件的實際數量，需要更多的確定性來評估（Bachmann 2017）。為了研究這一點，我們需要進行大規模、高質量的隨機臨床試驗（RCT）以及針對應答者和非應答者的研究。
需要設計更好的非隨機化研究，以評估甲基苯丙胺在兒童群體中使用時可能出現的罕見和意外的不良事件。
未來的觀察性研究應更頻繁地包括未治療參與者的對照組，否則無法區分藥物本身引起的損害與患者疾病本身引起的損害。
研究持續時間從1天到11年不等，但大多數納入的研究時間少於六個月。因此，我們需要進行大規模、長期的觀察性研究，以檢測兒童群體中不良事件的發生，並比較不同的處方實踐和模式。規劃新研究時，應參考ICH指南（E17），該指南涉及多地區臨床試驗的規劃和設計原則。
未來的研究應公開去個人化的參與者個體數據，並報告所有結果，包括不良事件（Skoog 2015）。這將使進行系統性回顧的研究者能夠根據性別、年齡、ADHD類型、共病狀況以及聯合用藥（尤其是抗精神病藥和抗抑鬱藥）的使用情況，評估干預效果之間的差異。未來的研究還應篩查潛在的不良事件。最近的研究顯示，對服用抗精神病藥的青少年進行這種篩查，可以將不良事件的報告率從約50%提高到100%（Pagsberg 2017）。
應使用結構化工具來監測不良事件，以確保臨床醫生之間實踐的一致性。
還需要對報告至國家數據庫的不良事件進行系統分析，因為這些數據庫是重要數據的潛在來源，尤其是有關藥物使用引發的嚴重和意外反應的資訊（Aagaard 2010a; Aagaard 2010b）。
疾病描述
注意力缺陷多動症（ADHD）是兒童期最常被診斷和治療的神經發育障礙之一（Scahill 2000）。在兒童和青少年中的估計患病率為3%至8%之間（Polanczyk 2007a；Thomas 2015；Willcut 2012），具體數據取決於使用的分類系統。男孩被診斷為ADHD的機率是女孩的2到4倍（Schmidt 2009）。過去30年來，ADHD的患病率保持穩定，且在各國之間無明顯差異（Polanczyk 2014）。ADHD患者可能表現出注意力和認知功能的困難，如問題解決、計劃、定向、靈活性、反應抑制和工作記憶等，以及衝動和過度活躍（Pasini 2007；Sergeant 2003）。此外，兒童和青少年在處理情緒組件，如動機延遲和情緒調節障礙方面也有困難（Castellanos 2006；Nigg 2005；Schmidt 2009）。ADHD的病因涉及遺傳、環境和社會因素，但尚未完全被理解。家庭和雙胞胎研究顯示，ADHD的遺傳性高達70%到80%，且過度活躍/衝動與注意力不集中這兩個維度之間存在顯著重疊，遺傳性不因性別而異（Franke 2012；Neale 2010）。此外，遺傳因素可能與ADHD持續至成年期有關（Faraone 2000；Franke 2012）。儘管家庭研究顯示出高遺傳性，且有許多可能參與ADHD的候選基因（Neale 2010），但全基因組研究尚未找到明確的關聯。
許多研究探討了ADHD的環境風險因素，但尚未找到具體的風險預測指標。在人口層面，貧困（生活在貧困線以下的家庭）在美國被診斷為ADHD的兒童和青少年中更為常見（CDC 2015）。在一項包含811,803名個體的瑞典研究中，早期童年低家庭收入與ADHD高度相關（Larsson 2014）。其他可能促進ADHD發展的風險因素包括低出生體重（Indredavik 2004；Van Lieshout 2015）、早產（Bhutta 2002；Burnett 2014；Elgen 2015）、母親接觸煙草（Kovess 2015；Obel 2016），以及接觸化學成分如錳和鉛（Hong 2014；Hong 2015）。
ADHD的診斷純屬臨床診斷，要求識別出過度的注意力不集中、過度活躍和衝動，這些症狀會干擾或降低社會、學術或職業功能的質量（APA 2013；WHO 1992）。根據主要的診斷分類系統《國際疾病分類》（ICD-10；WHO 1992）和《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-5；APA 2013）有18個核心症狀。DSM-5和ICD-10標準要求這些症狀不應符合發展水平，且應在兩個或多個情境中表現出來。根據ICD-10，症狀應在6歲前出現，根據DSM-5，應在12歲前出現，並持續至少6個月。
共病情況和負面影響
ADHD患者常伴有其他共病症狀，這些症狀會導致未來生活中的負面結果（Newcorn 2008；Schmidt 2009）。例如，ADHD與對立反抗性障礙、行為障礙、抑鬱、焦慮、抽搐、學習障礙等共存。ADHD還與雙相情感障礙共存（Perroud 2014）。此外，ADHD兒童常見體重過重或肥胖的情況（Cortese 2016）。有研究顯示，持續的過度活躍或衝動與早期使用煙草和酒精有關（Chang 2012）。ADHD與行為障礙共存可能導致學業失敗、未能完成高中學業、犯罪、藥物濫用和失業（Erskine 2016）。
ADHD還與多種有害後果相關。跟蹤至40歲的ADHD患者顯示，這些個體的犯罪風險增加，40歲前死亡的風險也顯著增高（Koisaari 2015）。在健康保險計劃的研究中，ADHD患者的受傷風險和間接成本也高於抑鬱症患者（Hodgkins 2011）。近期，一項涉及2,490萬人年的丹麥隊列研究顯示，與無ADHD患者相比，ADHD患者的早逝風險提高了50%（Dalsgaard 2015b）。
診斷與治療指導方針
為確保高標準的評估、診斷和治療實踐，專業機構和國家機構制定了相關指導方針（AAP 2011；CADDRA 2011；NCCMH 2009；Pliszka 2007a；SIGN）。對於輕度至中度症狀，建議優先使用心理社會干預（AAP 2011；NCCMH 2009；Pliszka 2007a）；對於較嚴重的ADHD症狀，則可能需要使用興奮劑，單獨或與心理社會干預相結合（AAP 2011；CADDRA 2011；NCCMH 2009）。
干預措施的描述
興奮劑藥物，尤其是甲基苯丙胺和右旋安非他命（dexamphetamine 或 dextroamphetamine），以及非興奮劑如原型藥物原抗鬱劑阿托莫西汀（atomoxetine，一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑）和胍法辛（guanfacine，一種 α2A 受體激動劑），被認為是治療ADHD兒童和青少年的首選治療方法，並與心理社會治療結合使用（Greenhill 2006；NICE 2008；Pliszka 2007a）。全球範圍內，甲基苯丙胺是最常用於治療ADHD的藥物，已有超過50年的使用歷史（Kadesjö 2002；NCCMH 2009）。甲基苯丙胺因其在減少ADHD患者的核心症狀——過度活躍、衝動和注意力不集中——方面的顯著效果而廣泛使用，適用於6歲及以上的兒童。
甲基苯丙胺的處方率很高且持續增加，在美國，15歲以下的兒童和青少年中，約有8%的人使用該藥物（Akinbami 2011），在歐洲的比例約為3%至5%（Bachmann 2017；Hodgkins 2013；Schubert 2010；Trecenõ 2012；Zoëga 2016）。然而，來自各年齡組的ADHD患者中，13%至64%的人會停止使用這類藥物（Adler 2010），但從兒童或青少年階段持續到成年期的治療情況仍缺乏足夠的數據。右旋安非他命被批准用於3歲及以上的兒童。它也可作為混合安非他命鹽（左旋安非他命和右旋安非他命）和右旋安非他命的前藥利右旋安非他命（lisdexamphetamine）使用，這些藥物的作用時間比右旋安非他命更長。臨床醫生和家庭會根據多種因素來選擇具體藥物，包括共存的病症、藥物相關的不良事件、依從性問題以及孩子和家長的偏好。
甲基苯丙胺的劑量因患者而異。需要根據個體情況進行劑量調整，以最大化藥物的益處並將潛在的不良事件降至最低（Stevenson 1989）。甲基苯丙胺的每日治療範圍從5毫克到60毫克不等，每日服用1到3次，具體取決於釋放系統（立即釋放、持續釋放或延遲釋放）和給藥方式（口服或經皮）（Pliszka 2007a；Storebø 2015）。《英國國家處方集》（BNF）建議4至6歲兒童的初始劑量為2.5毫克，每日兩次；如有必要，每周增加2.5毫克，最大劑量為每日1.4毫克/公斤（分兩到三次服用）（BNF 2018）。對於6歲至18歲的兒童，初始劑量可為5毫克，每日1到2次，如有必要，每周增加5毫克至10毫克，分兩到三次服用。雖然甲基苯丙胺的許可最大劑量為每日60毫克，但在專家監督下，劑量可增加到每日90毫克（2.1毫克/公斤，分兩到三次服用）。口服甲基苯丙胺的生物利用度為11%至52%，其作用時間約為：即時釋放型2至4小時，持續釋放型3至8小時，延遲釋放型8至12小時（Kimko 1999）。
干預措施的工作機制
甲基苯丙胺的藥理作用機制尚未完全明確。已知甲基苯丙胺具有多巴胺和去甲腎上腺素轉運蛋白的親和力，並與這些轉運蛋白結合，阻斷它們，從而增加突觸間隙中去甲腎上腺素和多巴胺的可用性（Heal 2006；Volkow 1998；Volkow 2004；Volkow 2012）。這被認為通過增加多巴胺和去甲腎上腺素的神經傳遞，提高大腦的整體放電頻率，進而影響負責執行功能的前額葉皮質，這與ADHD患者的多巴胺和去甲腎上腺素功能低下有關（Arnsten 2005）。因此，患者可以通過控制症狀來改善功能，並獲得多種益處，如提高注意力和減少過度活躍及衝動（Barkley 1977；Barkley 1981；Barkley 1989；Connor 2002；Engert 2008；Schulz 2012；Shaw 2012；Solanto 1998），這可能有助於改善課堂表現和學習能力（Biederman 2003；Cox 2004；Evans 2001；Swanson 2004）。
此外，甲基苯丙胺還與減少多種有害後果相關。在一項涵蓋710,120名個體的廣泛隊列研究中（其中包括4557名10歲之前被診斷為ADHD的個體），發現甲基苯丙胺的使用可使急診室就診率降低46%，受傷率降低44%（Dalsgaard 2015a）。然而，由於缺乏足夠樣本量且設計良好的隨機臨床試驗（RCT），尚不清楚這些是實際效益還是統計上的偶然現象（Garattini 2016；Storebø 2015）。在一項包含25,656名參與者的瑞典國家登記研究中，Lichtenstein（2012）顯示，使用ADHD藥物的男性和女性分別減少了32%和41%的犯罪率。在另一項研究中，研究人員發現服藥與嚴重交通事故的風險降低58%有關，並估計如果男性ADHD患者接受藥物治療，41%到49%的事故可以避免（Chang 2014a）。最近的報告也指出，服用甲基苯丙胺的患者車禍發生率有所下降（Chang 2017）。同樣，在5至10歲的兒童中，ADHD藥物治療使受傷率降低了32%至44%，相較於未接受治療的ADHD兒童（Dalsgaard 2015a）。
普遍的擔憂是ADHD藥物治療可能導致物質濫用。然而，與此相反，ADHD興奮劑的處方與物質濫用減少31%有關（Chang 2014b）。另一個關注點是ADHD治療與自殺風險的關聯，但研究表明，治療具有保護作用（Chen 2014）。
為什麼需要進行這次評論
與甲基苯丙胺相關的最常見不良事件包括頭痛、睡眠問題、疲勞和食慾減退。有研究指出，甲基苯丙胺還可能影響兒童的身高增長和體重增加（Schachar 1997；Swanson 2004；Swanson 2009）。
大約3%的兒童在接受甲基苯丙胺治療後，會出現嚴重不良事件，如精神病或情緒障礙（Block 1998；Cherland 1999；MTA 1999；NICE 2009；Pliszka 1998）。一項觀察性研究支持興奮劑的使用與兒童和青少年之間的突發不明原因死亡有關聯（Gould 2009）。該研究顯示，服用甲基苯丙胺的兒童和青少年的突發死亡風險比（OR）為7.4（95%置信區間 [CI] 1.4 至 74.9），與年齡匹配的因交通事故死亡的兒童相比，風險顯著升高（Gould 2009）。然而，仍需要進一步研究來確定這些死亡是否與甲基苯丙胺有關（美國FDA 2011）。
成年人服用甲基苯丙胺後的突發死亡報告同樣令人擔憂（Jackson 2016）。在一次更新中（美國FDA 2011），FDA基於兩項流行病學研究（Cooper 2011；Habel 2011）指出，沒有證據顯示ADHD藥物增加成人嚴重心血管事件的風險。
最近的甲基苯丙胺治療評估主要集中在其益處，而非其有害影響（Charach 2013；Faraone 2002；Faraone 2006；Faraone 2010；Hanwella 2011；Maia 2017）。
在我們的Cochrane評論中，相對較少的隨機臨床試驗（RCT）報告了甲基苯丙胺相對於安慰劑或無干預的治療中的不良事件（Storebø 2015）。鑑於全球兒童和青少年甲基苯丙胺處方的增加，迫切需要一個基於證據的嚴重和非嚴重不良事件的風險評估（Bushe 2013；Cairns 2014）。
為了擴大我們對不良事件的了解，尤其是那些罕見或需要時間顯現的不良事件，有必要通過納入非隨機化研究來補充RCT中有限的數據（Storebø 2015）。
非隨機化研究具有多項優勢；這些研究通常樣本量較大（可以檢測罕見事件），參與者範圍更廣（反映”現實生活”），隨訪時間更長，且成本低於RCT（Benson 2000；Hannan 2008；Silverman 2009）。非隨機化研究可以檢測長期藥物暴露引起的不良事件，這些事件在相對短期的RCT中可能無法檢測到（Storebø 2015）。某些不良事件可能過於罕見，無法在RCT中檢測到，因此，隊列研究、患者-對照研究，甚至病例報告/系列研究可能具有價值（Reeves 2011）。實際上，非隨機化研究能夠估算治療的副作用，甚至可能比RCT更全面（Vandenbroucke 2006）。
研究顯示，RCT和非隨機化研究對不良事件的風險估計結果通常沒有顯著差異（Golder 2011）。在一篇評論中，Pitrou（2009）發現某些RCT沒有提供不良事件的相關信息，且對嚴重性的定義通常不清楚。只有13%的研究註明了因不良事件導致的患者退出原因。另一項研究報告稱，在2006年至2009年之間發表的所有兒科RCT中，只有18%根據CONSORT指南充分記錄了不良事件（De Vries 2010）。我們的研究結果類似（Storebø 2015），只有17/185個RCT（9.20%）報告了嚴重不良事件，約60/185個RCT（32.0%）報告了非嚴重不良事件。
主要的缺點是，在觀察性研究中無法確定因果關係，因為觀察到的不良事件可能與其他因素有關。然而，鑑於RCT對不良事件的報告較為不足，非隨機化研究可能提供一些重要的數據，這些數據在其他情況下可能會被忽視（Loke 2011；Vandenbroucke 2006）。來自非隨機化研究的數據可能有助於兒童、青少年、家庭、臨床醫生和政策制定者更好地理解甲基苯丙胺治療的相對風險和益處，從而做出更明智的治療選擇。
當我們處理嚴重不良事件、令人困擾的非嚴重不良事件或常見的非嚴重不良事件時，我們應該記住監管機構的建議，指出P值的價值非常有限，因為顯著的差異（以相對風險或風險差異表現）需要仔細評估。此外，無論P值如何，根據事件的嚴重性、程度或結果，可能會引起關注（EMA 2017）。治療之間的非顯著差異並不意味著可以得出安全性無差異的結論。換句話說，根據一般原則，非顯著的測試結果不應與證明等效性混淆（EMA 2017）。
目標
評估在非隨機化研究中，兒童和青少年使用甲基苯丙胺（methylphenidate）治療注意力缺陷多動症（ADHD）所伴隨的不良事件。
方法
納入本次評論的研究標準
研究類型
我們僅納入以下非隨機化研究設計（Higgins 2011）。
比較性隊列研究：在這類研究中，實驗組為暴露於甲基苯丙胺的ADHD兒童或青少年，對照組為未暴露於甲基苯丙胺的類似患者。
患者對照研究：在這類研究中，病例組為暴露於甲基苯丙胺的ADHD兒童或青少年，對照組為未暴露於甲基苯丙胺的類似患者。
非比較性隊列研究：在這類研究中，ADHD兒童或青少年暴露於甲基苯丙胺，無對照組。我們還納入了隨機臨床試驗（RCT）中的甲基苯丙胺治療組，這些RCT比較了甲基苯丙胺與其他ADHD干預措施，並未納入我們之前對RCT的評論（Storebø 2015）。通過這種方式，我們能夠擴展關於甲基苯丙胺使用期間不良事件的證據基礎（因為這些群體與典型的隊列研究相似），同時避免在之前的RCT評論中因對比甲基苯丙胺與安慰劑或無干預措施而出現的數據重複問題（Storebø 2015）。有關在RCT中評估甲基苯丙胺對比安慰劑或無干預的不良事件，請參閱我們對該主題的系統回顧（Storebø 2015）。
患者報告/系列研究：這類研究曾在我們的研究方案中被稱為“案例研究”（Storebø 2016）。
橫斷面研究。
關於隊列、橫斷面和患者對照研究的描述，請參閱表1。